Tossicità del FEGATO

Il fegato ha numerosissime funzioni, tra cui quella di mantenere l'omeostasi metabolica dell'organismo. Partecipa alla sintesi delle proteine, formazione della bile, detossificazione ed escrezione biliare. A seconda dei danni epatici si possono avere diversi tipi di alterazioni funzionali. 

La tossicità epatica si manifesta sotto forma di steatosi epatica (fegato grasso), necrosi, colestasi, neoplasie, cirrosi epatica, alterazioni della funzione e struttura vascolare, reazioni immunitarie.

La steatosi rappresenta un aumento dell'accumulo di grasso a livello del fegato superiore al 5%.

Questa malattia è reversibile e non grave. In questo caso possono venir inibiti la sintesi proteica delle VLDL, il legame dei trigliceridi alle lipoproteine, il trasporto delle VLDL verso la membrana cellulare, l'ossidazione dei lipidi nei mitocondri, la sintesi dei fosfolipidi delle VLDL. I principali agenti che causano steatosi sono il tetracloruro di carbonio (CCl4), l'etanolo e l'acido valproico (antiepilettico). 

La necrosi è una malattia che si manifesta con alterazioni dell'ALT (alanina aminotransferasi) e dell'AST (aspartato aminotransferasi) nel sangue. Il risultato è la morte degli epatociti, ovvero le cellule funzionali del fegato. I principali agenti tossici che la provocano sono il CCl4, l'acetamonifene, il ferro, il rame, l'etanolo, il bromobenzene. 

La colestasi è l'alterazione del flusso biliare e si divide in canalicolare e colangio-distruttiva: nel primo caso si ha una dilatazione dei dotti biliari, nel secondo caso una distruzione. Vengono liberati acidi biliari e bilirubina nel siero che portano a un colorito giallo della cute e degli occhi (classico ittero). Nei casi gravi si ha aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel plasma. 

Gli agenti tossici sono (canalicolare): ANIT, manganese, etanolo, ciclosporina, falloidina; (colangio-distruttiva): metilene dianilina.

Alterazioni vascolari: riguardano i grandi vasi e le sinusoidi. L'alterazione strutturale si verifica con fuoriuscita dei globuli rossi dal lume dei sinusoidi e un accumulo di sangue nel fegato, con possibile rischio di shock. Gli agenti tossici sono la microcistina e la dacarbazina.

Tumori: possono coinvolgere gli epatociti (carcinomi epato-cellulari) o le cellule sinusoidi (angiosarcoma). Gli agenti tossici dei carcinomi sono gli androgeni e le aflatossine, dell'angiosarcoma il cloruro di vinile, l'arsenico e il diossido di torio. 

Le reazioni immunitarie possono essere date dall'alotano, un gas che provoca ad epatite da alotano, oppure anche da FANS quali il diclofenac (assunzione ripetuta).

La cirrosi è un'alterazione irreversibile della struttura del fegato. Le zone danneggiate vengono rimpiazzate da collagene, dando origine a fibrosi progressiva del tessuto, che perde la sua funzionalità.  

NB Il tetracloruro di carbonio è un agente molto tossico. Provoca a lungo andare necrosi delle cellule epatiche con infiltrazione grassa. Questo composto provoca disattivazione del citocromo P450 e aumento della perossidazione lipidica. Altre sostanze molto tossiche sono i trialometani e gli aloetileni.  

Farmaci emetici

I farmaci emetici sono dei farmaci in grado di indurre il vomito e vengono usati in caso di intossicazioni. A seconda del grado di intossicazione le procedure sono diverse. Molto utile è la lavanda gastrica, da effettuare soltanto se la persona è sveglia. Ma molti sono i farmaci ad azione emetizzante, tra i quali l'apomorfina, l'ipecacuana, i glicosidi digitalici, gli oppioidi, gli antiblastici. 

In base al meccanismo d'azione distinguiamo i farmaci che agiscono stimolando i recettori della dopamina (apomorfina, alcaloidi della segale cornuta, L-Dopa, oppioidi), farmaci che agiscono sui recettori e le terminazioni del sistema digerente (irritanti emetici, come lo sciroppo di ipecacuana), farmaci anestetici generali, responsabili del vomito post operatorio (etere e ciclopropano).

Vi sono inoltre delle tossine rilasciate da microrganismi che sono responsabili di patologie dell'apparato digerente, che provocano il vomito (ad esempio in caso di peritonite).

Lo sciroppo di ipecacuana viene dato soprattutto ai bambini, poichè è tra tutti il meno tossico.

Alcaloidi della Segale Cornuta

Gli alcaloidi della segale cornuta derivano dalla Claviceps Purpurea, un fungo che colpisce i cereali. Questi possono essere derivati amminici (acido lisergico, dietilamide, ergonovina) o derivati peptidici (ergotamina, ergocriptina, bromocriptina).

Possono essere agonisti puri, agonisti parziali o antagonisti per i recettori della serotonina, della dopamina e i recettori alpha.

A livello del Sistema Nervoso Centrale causano effetti allucinogeni, come la dietilamide dell'acido lisergico (LSD), un composto di semi-sintesi che oltrepassa facilmente la BEE dando allucinazioni.

La bromocriptina può essere usata per inibire la secrezione di prolattina causata da alcuni tumori ipofisari. mentre l'ergotamina provoca contrazione dei vasi sanguigni e lunghi effetti ed è utile nel trattamento dell'emicrania.

Gli alcaloidi della segale cornuta possono essere usati per prevenire le emorragie post-partum, perchè provocano spasmi prolungati all'utero, ma non devono essere usati prima del parto.

Controindicazioni

Allucinazioni, vasospasmo prolungato che può portare a gangrena degli arti, aborto se somministrati in gravidanza, sonnolenza, disturbi gastro-intestinali quali nausea, vomito, diarrea.

Farmaci Alpha-Bloccanti

I farmaci alpha-bloccanti possono essere di tipo reversibile o irreversibile: bloccano quindi parzialmente o totalmente i recettori alpha. 

I farmaci irreversibili hanno una lunga durata d'azione poichè il legame è di tipo covalente, ed è difficile da idrolizzare. Quelli reversibili invece possono essere spiazzati e tra questi ricordiamo i derivati della segale cornuta.

I principali farmaci sono la Fentolamina, che blocca i recettori alpha-1 e alpha 2, dando abbassamento delle resistenze periferiche e rilassamento della muscolatura liscia vascolare.

Viene utilizzata per le disfunzioni erettili (iniettata direttamente sul pene) e nel feocromocitoma, un particolare tumore in cui le catecolamine rimangono molto in circolo causando problemi metabolici.

Le Fentolamina agisce anche a livello dei recettori per la serotonina e per l'istamina, oltre che sui recettori muscarinici. I suoi effetti possono quindi essere notevoli.

Inoltre provoca una stimolazione cardiaca per effetto dell'attivazione del sistema barorecettoriale. Tra gli effetti collaterali si hanno tachicardia, aritmie, cefalea e a volte ischemia miocardica, diarrea e vomito.

La Fenossibenzamina è un inibitore irreversibile con lunga durata d'azione (dalle 14 alle 48 ore). Agisce sui recettori alpha, su quelli dell'istamina, dell'acetilcolina e della serotonina. Il farmaco provoca blocco della vasocostrizione adrenergica, con lieve abbassamento della pressione e aumento della gittata cardiaca.

La Prazosina è un farmaco selettivo che blocca i recettori alpha-1, di conseguenza provoca meno effetti sul cuore (tachicardia). Il farmaco dà rilassamento della muscolatura liscia delle vene e delle arterie.

I farmaci alpha-bloccanti vengono usati nella cura dell'ipertensione arteriosa, ma soltanto per le emergenze, dato l'effetto attivatorio del sistema barorecettoriale.

Possono essere usati nelle malattie vascolari periferiche occlusive, nella congestione e nell'edema polmonare, nelle disfunzioni sessuali maschili. Sono utili nel trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna perchè bloccano in modo parziale la contrazione della muscolatura liscia a livello della prostata e alla base della vescica.

Effetti collaterali

Si ricordano: ipotensione posturale, tachicardia riflessa, aumento dell'attività gastro-enterica, aumento della massa circolante del sangue, congestione nasale, ostacolo all'eiaculazione, sedazione e depressione centrale (ioimbina).

Farmaci Beta-Bloccanti

I farmaci beta-bloccanti sono dei farmaci che bloccano in maniera reversibile o irreversibile i recettori beta, riducendo o bloccando l'azione delle catecolamine. Questi farmaci possono essere antagonisti puri (bloccano completamente il recettore) ma anche agonisti parziali (bloccano parzialmente il recettore). Inoltre possono essere selettivi per uno dei due recettori (beta 1 o beta 2) oppure non selettivi, cioè agiscono su entrambi.

I beta-bloccanti vengono assunti per via orale, sono ben assorbiti ma scarsamente biodisponibili per il loro notevole primo passaggio epatico.

Si distribuiscono rapidamente e in molti tessuti. Grazie alla loro liposolubilità raggiungono anche il SNC, dando effetti centrali.

Il Propanololo è il prototipo di questi farmaci. Si tratta di un antagonista non selettivo: agisce dunque su tutti i recettori beta. A livello cardio-vascolare troviamo un effetto inotropo e cronotropo negativo, con abbassamento della frequenza e della contrattilità del cuore e delle resistenze vascolari periferiche. Questo farmaco può quindi essere usato nella terapia dell'ipertensione, dove spesso è associato a un diuretico. 

Un altro effetto è l'antagonizzazione della liberazione di renina a livello simpatico.

Il tratto respiratorio può essere compromesso da broncocostrizione per blocco dei recettori beta-2. I pazienti asmatici non dovrebbero assumere questi farmaci.

A livello dell'occhio possiamo avere benefici per il trattamento del glaucoma, poichè si verifica una ridotta produzione di umor acqueo e una riduzione della pressione endoculare. In questo caso viene usato il Timololo per via topica, ottimo perchè non dà effetti anestetici locali.

A livello metabolico si ha una diminuzione della lipolisi, della gluconeogenesi e della glicogenolisi. I pazienti diabetici non dovrebbero assumere beta-bloccanti, salvo in casi eccezionali (sono da preferire i beta-bloccanti selettivi per i recettori beta-1).

Questi farmaci possono essere usati negli attacchi di angina sotto sforzo, per ridurre il dolore, e nelle aritmie cardiache. Non devono essere usati in pazienti che presentano insufficienza cardiaca congestizia (scompenso cardiaco).

I beta-bloccanti sono utili anche nell'iper-tiroidismo, che è causato da iper attività di tipo adrenergico.

Sembrano inoltre essere utili nell'ansia, nelle emicranie e nell'astinenza da alcool.

Controindicazioni

Gli effetti collaterali possono riguardare eruzioni cutanee, febbre, allergie, ma sono comunque rari. Bisogna ricordare che questi farmaci sono liposolubili, oltrepassano quindi la BEE e possono dare effetti centrali. Raramente creano problemi per il loro notevole primo passaggio epatico, se non somministrati per endovena.

Questi farmaci non devono essere interrotti bruscamente dopo un uso prolungato, perchè possono dare origine a ischemie ed ictus.

Imodium e antidiarroici

La diarrea può manifestarsi sotto forma acuta lieve, moderata o severa. I farmaci antidiarroici sono efficaci sui primi due tipi di diarrea, mentre la terza è generalmente associata a uno stato patologico.

Nel caso di diarrea causata da microrganismi, è necessario usare dei farmaci chemioantibiotici, preferibilmente non assorbibili dal tratto gastrointestinale. Se la diarrea è a base infettiva batterica sono utili i fluorochinoloni.

In caso di diarrea sintomatica (quindi saltuaria) possono essere usati il difenoxilato e la loperamide (il comune imodium), ma anche gli adsorbenti quali il caolino e la pectina, in grado di assorbire composti in soluzione e di legare potenziali tossici gastrointestinali.

Non devono essere però usati in diarree che comportano sanguinamenti, febbre alta o intossicazione sistemica, per non peggiorare un'eventuale patologia in corso.

Possono essere usati per la diarrea cronica, in caso di sindrome del colon irritabile e per patologie infiammatorie croniche.

L'imodium è un oppioide. Ha dunque effetto costipante e aumenta l'attività del colon attraverso l'inibizione di neuroni colinergici, prolungando il transito delle feci e aumentando l'assorbimento di acqua. Questo farmaco produce anche movimenti colici di massa e riflesso gastrocolico. Il loperamide non oltrepassa la barriera emato encefalica (BEE), non è analgesico e non dà dipendenza.

Il caolino è un silicato di alluminio con idrossido di magnesio; le pectine sono carboidrati indigeribili che si ricavano dalle mele. Entrambi assorbono batteri e tossine, diminuiscono il fluido delle feci e la frequenza delle defecazioni. Possono essere usati nelle diarree acute e croniche. 

Lassativi

I lassativi sono dei farmaci molto usati e ampiamente prescritti dai medici e che si possono comunque comprare anche senza ricetta medica. 

Tra i tanti vi sono i lassativi irritanti o stimolanti, come l'olio di ricino. Questo nell'intestino viene idrolizzato ad acido ricinoleico, dove provoca un'azione irritante locale, aumentando la motilità intestinale. Altri farmaci simili sono la cascara, la senna, l'aloe, ma anche la fenoftaleina e il bisacodile. 

Vi sono inoltre i lassativi che aumentano il volume delle feci, come i colloidi idrofili che nell'intestino crasso formano un gel emolliente che permette la distensione delle pareti intestinali e stimola le contrazioni. Esempi di questi farmaci sono l'agar agar, i semi di psillio, la metilcellulosa, la crusca, l'idrossido di magnesio, il lattulosio e il sorbitolo. Questi in particolare non sono assorbiti e si comportano come osmotici.

I lassativi possono anche essere emollienti delle feci, cioè si emulsionano con esse e le ammorbidiscono, facilitando il transito intestinale. Si tratta di paraffina liquida e glicerina in supposte.

I lassativi sono usati per la stipsi momentanea. Prima della somministrazione è necessario capirne la causa. Spesso i soggetti anziani soffrono di stipsi per il rallentamento del metabolismo, ma anche fattori dietetici come la scarsa assunzione di acqua contribuiscono a rendere le feci dure.

I lassativi possono provocare crampi addominali e una leggera abitudine. I sali di magnesio non devono essere usati in pazienti con problemi renali, e in gravidanza sono consentiti soltanto i purganti blandi.